과학자들이 죽음을 속이고 손상된 조직을 재건하는 세포를 발견했습니다.

피부와 같은 조직은 많은 기관을 덮고 덮고 있는 상피층과 함께 광범위한 손상 후 재건하는 놀라운 능력을 가지고 있습니다. 과학자들은 보상적 확산이라고 불리는 이러한 반응에 대해 약 반세기 동안 알고 있었습니다. 그러나 세포가 정확히 어떻게 그러한 극적인 성장을 촉발시키는지는 미스터리로 남아 있습니다.

이 현상은 연구자들이 파리 유충을 다량의 방사선에 노출시킨 1970년대에 처음으로 기록되었습니다. 상피 조직의 심각한 손상에도 불구하고 유충은 완전한 기능을 갖춘 날개를 재생할 수 있었습니다. 이후 인간을 포함한 많은 종에서 유사한 재생 반응이 관찰되었습니다.

이제 Weizmann Institute of Science의 연구원들은 이 과정이 어떻게 작동하는지 설명하는 데 도움이 되는 분자 메커니즘을 확인했다고 말합니다. 그들의 연구는 자연의 소통세포 파괴를 돕는 것으로 가장 잘 알려진 효소인 카스파제(caspases)의 놀라운 역할을 지적합니다.

카스파제는 단순히 세포 사멸을 촉진하는 것이 아니라 특정 세포가 사멸에 저항하도록 돕는 것으로 보입니다. 그런 다음 생존자들은 손상된 조직을 재건하는 데 참여할 수 있으며 향후 부상에 저항할 수 있는 장비를 더 잘 갖추게 됩니다. 그러나 동일한 능력에도 위험한 단점이 있을 수 있습니다. 암세포는 이러한 생존 메커니즘을 활용하여 잠재적으로 종양이 더 공격적이고 치료에 저항하는 형태로 재발하는 데 기여할 수 있습니다.

이 발견은 궁극적으로 연구자들이 암 재발 위험을 줄이면서 건강한 조직의 복구를 장려하는 접근법을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다.

세포사멸기구가 생존을 촉진할 때

신체가 원치 않는 세포를 제거하는 주요 방법 중 하나는 신중하게 통제되는 세포 ‘자살’ 형태인 세포사멸을 이용하는 것입니다. 세포는 늙거나 손상되거나 시간이 다되었음을 알려주는 분자 신호를 받으면 세포 사멸에 들어갈 수 있습니다.

이 과정에는 여러 카스파제 효소가 포함됩니다. 개시 카스파제가 먼저 경로를 활성화하고, 이어서 불운한 세포 내부의 단백질을 절단하는 효과기 카스파제가 뒤따릅니다.

그러나 지난 20년 동안 연구자들은 세포사멸 카스파제가 세포를 죽이는 데만 국한되지 않는다는 사실을 발견했습니다. Weizmann 분자유전학부 Eli Arama 교수의 연구실을 포함한 전 세계 과학자들의 연구를 통해 이러한 효소가 생명에 필수적인 생물학적 과정에도 참여할 수 있음이 밝혀졌습니다.

이러한 치명적이지 않은 카스파제 기능의 초기 연구자인 Arama는 이것이 보상적 증식을 자극하는 데 도움이 될 수도 있다고 의심했습니다.

죽기 시작하지만 살아남는 세포 찾기

조사를 위해 Arama 연구소의 Tslil Braun 박사가 이끄는 팀은 원래 보상 확산을 밝혀낸 고전적인 실험을 재현했습니다. 연구자들은 초파리 유충을 이온화 방사선에 노출시켰지만 이번에는 현대 유전 도구를 사용하여 상피 조직 재생을 훨씬 더 자세히 추적했습니다.

“우리는 자멸 버튼을 누르지만 어쨌든 살아남는 세포를 식별하기 시작했습니다.”라고 Braun은 설명합니다. “이를 위해 우리는 개시자 카스파제가 활성화되었지만 방사선 조사에서 여전히 살아남은 세포를 보고하는 지연된 센서를 사용했습니다. 이것이 우리가 DARE 세포라고 부르는 세포 집단을 발견한 방법입니다. 이 세포는 방사선 조사에서 살아남았을 뿐만 아니라 증식하고 손상된 조직을 복구하며 48시간 이내에 거의 절반을 보충했습니다.”

이 발견은 또 다른 질문을 불러일으켰습니다. DARE 세포가 복구된 조직의 거의 절반을 차지했다면 나머지는 어디에서 왔습니까?

연구자들은 죽음에도 저항하는 두 번째 세포 그룹을 발견했습니다. NARE 세포라고 불리는 이 세포들은 한 가지 중요한 차이점이 있습니다. 즉, 개시자 카스파제가 활성화된 적이 없다는 것입니다.

“우리는 또 다른 사멸 저항성 세포 집단을 확인했지만 DARE 세포와는 달리 개시 카스파제의 활성화를 보이지 않았습니다. 우리는 그들을 NARE 세포라고 불렀습니다”라고 Braun은 말합니다. “NARE 세포는 궁극적으로 조직 재생에 기여하지만 단독으로는 이를 수행할 수 없습니다. 시스템에서 DARE 세포를 제거하면 보상적 증식이 완전히 사라졌습니다. 또한 조직에서 죽어가는 세포가 재생을 유발하는 역할을 한다는 사실도 발견했습니다. DARE 세포는 죽어가는 이웃의 신호에 의해 활성화되었습니다.”

감히 세포가 사형 선고를 피하는 방법

다음으로, 연구팀은 DARE 세포가 인근 세포의 세포사멸을 유발하는 방사선 수준에서 살아남을 수 있는 이유를 조사했습니다.

그들은 죽음 과정이 일반적으로 DARE 세포 내부에서 시작된다는 것을 발견했습니다. 개시 카스파제가 활성화되지만 실행자 카스파제가 세포 파괴를 완료하기 전에 경로가 차단됩니다.

Arama는 “우리는 개시자 카스파제가 이들 세포에서 활성화되기는 하지만 세포 사멸 과정이 거기서 멈추고 다음 단계로 진행되지 않는다는 사실을 발견했습니다.”라고 설명했습니다. “우리는 분자 모터로 알려진 단백질이 이에 책임이 있다고 의심했습니다. 이 단백질은 개시 카스파제를 세포막에 묶어 실행자 카스파제의 활성화를 방지할 수 있습니다. 실제로 이 모터 단백질을 중단했을 때 DARE 세포가 죽고 조직 재생이 손상되었습니다. 우리는 세포사멸을 피할 수 있었습니다.”

방사선과 같은 암 치료는 종종 종양 세포를 자멸할 정도로 손상시킴으로써 효과가 있기 때문에 이러한 연관성은 특히 중요합니다.

살아남은 방사선은 세포를 죽이기 더 어렵게 만들 수 있습니다

방사선 치료 후에 재발하는 종양은 종종 더 공격적이고 치료가 더 어렵습니다. 따라서 연구자들은 초기 방사선량에서 살아남은 세포가 미래 세대의 세포에 대한 저항성을 전달할 수 있는지 알고 싶었습니다.

Arama는 “우리는 죽음에 대한 저항성이 초기 방사선 조사에서 살아남은 죽음 저항성 세포의 자손에 의해 유전되는지 여부를 이해하고 싶었습니다. “우리는 동일한 조직에 두 번째 방사선을 조사할 때 첫 시간에 죽는 세포의 수가 첫 번째 방사선 조사 이후에 나타난 것의 절반이고 죽은 세포의 대부분이 NARE 집단에 속한다는 것을 발견했습니다. 즉, DARE 세포의 후손은 예외적으로 저항성이 있음이 입증되었습니다. 원래 종양의 세포보다 세포 사멸에 대한 저항성이 7배 더 높아 방사선에 대한 저항성이 커질 수 있습니다.”

이번 연구 결과는 초기 공격에서 살아남으면 지속적인 생물학적 유산을 남길 수 있음을 시사합니다. DARE 세포의 후손은 방사선에 처음 노출된 적이 없는 조직의 세포보다 죽이기가 훨씬 더 어려웠습니다.

이 특성은 건강한 조직이 손상으로부터 회복되어야 할 때 매우 유용할 수 있습니다. 그러나 암에서는 동일한 생존 이점으로 인해 치료에도 불구하고 위험한 세포가 지속될 수 있습니다.

피드백 루프가 재생을 제어합니다.

신속한 재생은 또 다른 과제를 제시합니다. 세포는 손실된 세포를 대체할 만큼 충분히 증식해야 하지만, 이 성장은 결국 멈춰야 합니다. 그렇지 않으면 복구 대응이 통제할 수 없는 확산으로 바뀔 수 있습니다.

연구의 마지막 단계에서 연구자들은 이러한 균형을 유지하는 것으로 보이는 DARE 세포와 NARE 세포 사이의 신호 시스템을 발견했습니다.

“DARE 세포는 분명히 성장 신호를 분비함으로써 인근 NARE 세포의 성장을 촉진합니다”라고 Arama는 말합니다. “NARE 세포는 차례로 DARE 세포의 성장을 억제하는 신호를 분비합니다. 실제로 우리는 과도한 성장을 방지하는 두 세포 집단 사이의 부정적인 피드백 루프를 발견했습니다.”

이러한 교환을 통해 두 세포 집단은 과성장을 제한하면서 재생을 지원할 수 있습니다.

조직 복구부터 암 치료까지

실험은 초파리를 대상으로 수행되었으므로 동일한 메커니즘이 인간에게도 얼마나 밀접하게 작동하는지 확인하려면 추가 연구가 필요합니다. 그러나 초파리 모델은 과학자들이 나중에 인간과 중요한 유사점이 있는 것으로 밝혀진 기본적인 생물학적 과정을 발견하는 데 반복적으로 도움을 주었습니다.

“우리는 파리 모델의 경우와 마찬가지로 여기에서 얻은 통찰력이 인간 조직에서 성장의 균형을 맞추고 세포 사멸에 대한 저항성을 부여하는 메커니즘에 대한 이해로 해석될 수 있기를 바랍니다.”라고 Arama는 결론지었습니다. “많은 암은 정상적인 성장 조절을 잃은 상피 세포에서 발생하며 많은 전통적인 암 치료법은 세포사멸을 통해 상피 세포가 스스로 파괴되도록 하는 것을 목표로 합니다. 우리의 발견은 그러한 치료법이 때때로 실패하는 이유와 개선 방법을 이해할 수 있는 길을 열어줍니다.”

따라서 이번 발견은 동일한 생물학적 생존 시스템의 두 부분을 강조합니다. 건강한 조직이 심각한 손상으로부터 회복되도록 하는 메커니즘을 활용하여 치유를 개선할 수 있습니다. 동시에, 암세포가 어떻게 이 메커니즘을 활용할 수 있는지 이해하면 종양이 생존하여 치료로 돌아가는 것을 방지하는 새로운 전략이 밝혀질 수 있습니다.

또한 이 연구에는 Weizmann 분자 유전학과의 Naama Afgin, Dr. Lena Sapozhnikov 및 Dr. Keren Yacobi-Sharon도 참여했습니다. Weizmann 생명 과학 핵심 시설 부서의 Ehud Sivan 박사; 매사추세츠주 우스터에 위치한 UMass Chan Medical School의 Andreas Bergmann 교수; 스페인 Severo Ochoa 분자생물학센터(CBM)의 Luis Alberto Baena-Lopez 교수.

Eli Arama 교수는 Harry Kay 암 연구 교수직 겸 Crown Human Genome Center 소장을 맡고 있습니다.